美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)是鏈接世界腫瘤學(xué)研究和臨床實(shí)踐的平臺(tái)，旨在推動(dòng)腫瘤學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步與合作，鼓勵(lì)創(chuàng)新和改善患者生活質(zhì)量。6月初，在美國芝加哥召開的第59屆ASCO年會(huì)一如既往地吸引了全球數(shù)萬名行業(yè)專家參與，其中不乏中國企業(yè)高管和醫(yī)生的身影。以“China”為關(guān)鍵詞搜索今年ASCO摘要，數(shù)量將近400條，比2022年高出接近30%，亦是創(chuàng)歷年來最高水平。
ASCO大會(huì)背后的變與不變又是什么？中國企業(yè)的參會(huì)訴求變了嗎？面對(duì)日益繁多、層出不窮的創(chuàng)新藥物（療法），臨床試驗(yàn)的主要研究者（PI）是傾向于“求新”還是“求穩(wěn)”？作為統(tǒng)籌臨床試驗(yàn)全局的首席醫(yī)學(xué)官（CMO），又將如何在患者需求和商業(yè)價(jià)值中尋找平衡之道？ChatGPT等互聯(lián)網(wǎng)新工具會(huì)給傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)帶來顛覆嗎？去中心化臨床試驗(yàn)會(huì)成為一種新的趨勢(shì)嗎？
勁方醫(yī)藥的CMO汪裕博士曾是一名膽道外科醫(yī)生。雖然有部分腫瘤患者的病情可以通過外科手術(shù)獲得根治或很大程度的緩解，但患者術(shù)后常常缺乏有效的藥物防止腫瘤的復(fù)發(fā)，一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移則治療的選擇有限。汪裕博士轉(zhuǎn)行到產(chǎn)業(yè)界后，投身于創(chuàng)新藥的臨床開發(fā)，至今已有接近20年的光景。面對(duì)上述一系列靈魂拷問，他借著ASCO多年參會(huì)經(jīng)歷以及今年的參會(huì)感受，與醫(yī)藥魔方分享了他的諸多洞見與看法。
新療法層出不窮，治愈腫瘤目標(biāo)不變
醫(yī)藥魔方：您還記得是何時(shí)首次親臨ASCO現(xiàn)場(chǎng)嗎？歷次參與令您印象深刻的往事有哪些？其中看到哪些變化？隨著中國企業(yè)參與ASCO成為常態(tài)，您覺得大家的參會(huì)訴求變了嗎？
汪裕：第一次參與ASCO應(yīng)該是在2007年，彼時(shí)還在跨國藥企工作，后續(xù)幾乎每年都有參與。當(dāng)時(shí)可能是身處跨國藥企的環(huán)境，也可能是與當(dāng)時(shí)興趣有關(guān)，那會(huì)主要關(guān)注相對(duì)成熟產(chǎn)品的后期開發(fā)策略，這與現(xiàn)在Biotech參與ASCO的聚焦點(diǎn)還是略有差異。
印象最深的往事應(yīng)該是肺癌領(lǐng)域的新一代EGFR-TKI靶向藥物吉非替尼開發(fā)過程，包括相關(guān)III期臨床數(shù)據(jù)在ASCO的公布。印象深的原因有兩點(diǎn)：其一這是由我國肺癌領(lǐng)域領(lǐng)軍人物吳一龍教授等專家領(lǐng)銜或參與完成，是中國醫(yī)生最早在國際舞臺(tái)分享重要臨床研究成果的項(xiàng)目之一；其二這款藥物早先在不基于分子突變選擇的肺癌患者中并未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，之后是基于生物標(biāo)記物（biomarker）的創(chuàng)新研究在亞組中觀察到其對(duì)EGFR活性突變陽性人群效果最佳，進(jìn)而在一線治療中對(duì)照化療奠定靶向藥物的地位，這項(xiàng)研究也是肺癌領(lǐng)域最重要的基于biomarker篩選患者的臨床研究。
總體而言，ASCO每隔幾年就有一些新技術(shù)（療法）成為熱點(diǎn)，比如2015年前后以PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的腫瘤免疫治療、近年來的ADC藥物DS-8201。雖然新技術(shù)或新產(chǎn)品層出不窮及隨著臨床試驗(yàn)推進(jìn)更多數(shù)據(jù)被披露，但中國企業(yè)參會(huì)的根本訴求并沒有發(fā)生改變，以及我們治愈腫瘤的目標(biāo)同樣不變。
過去國內(nèi)創(chuàng)新藥尚處在早期發(fā)展階段，參加ASCO或以學(xué)習(xí)為主；但隨著越來越多患者因國產(chǎn)新藥而獲益，更多的產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段就愈發(fā)需要像ASCO這樣的國際性舞臺(tái)去交流并更好地規(guī)劃藥物的開發(fā)、造福更多的人群，因此中國藥企在國際會(huì)議（不限于ASCO）披露臨床數(shù)據(jù)已成為常態(tài)。ASCO是很好的交流平臺(tái)，當(dāng)然也不是唯一的。
醫(yī)藥魔方：今年ASCO讓您不一樣的收獲有哪些？諸多企業(yè)披露的臨床數(shù)據(jù)，讓您印象比較深刻的臨床研究是什么？您此次參會(huì)又帶著哪些任務(wù)？
汪裕：在我看來，無論企業(yè)內(nèi)部項(xiàng)目處在什么階段（早期立項(xiàng)也好，臨床后期也罷），都有必要經(jīng)常出來交流，建立國際開發(fā)視角，這點(diǎn)對(duì)于目前國內(nèi)公司海外臨床開發(fā)尤為重要。只有當(dāng)你充分地汲取全球最新、最廣的研究進(jìn)展信息之后，才可能做出更加敏銳且嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臎Q策。
今年ASCO我的第一感覺是過去熟悉的場(chǎng)景回來了，甚至更大了。畢竟疫情幾年對(duì)于學(xué)術(shù)活動(dòng)的影響還是非常大的，雖然線上會(huì)議非?；钴S，但是百聞還是不如一“見”。有幾千份壁報(bào)展示，口頭報(bào)告也有幾百個(gè)。印象深的研究很多。感觸比較深的有幾點(diǎn)：
首先是多個(gè)明星靶點(diǎn)產(chǎn)品（如CDK4/6、PD-1）從后線治療逐漸前移到輔助/新輔助治療的臨床數(shù)據(jù)也披露。比如諾華CDK4/6抑制劑瑞波西利的III期NATALEE研究共入組5000多例乳腺癌患者，樣本量非常大，國內(nèi)尚未看到如此大規(guī)模的腫瘤臨床研究。上海胸科醫(yī)院陸舜教授報(bào)告的NeoTORCH研究也是肺癌領(lǐng)域新輔助/輔助重要的臨床研究之一。這類試驗(yàn)會(huì)涉及到較長的隨訪周期，患者參與至關(guān)重要，今年ASCO年會(huì)主題是“partnering with patients: the cornerstone of cancer care and research（攜手患者，共筑抗癌治療與研究基石）”，也與之契合。
其次是發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志、改變臨床治療的幾個(gè)重要臨床試驗(yàn)的報(bào)告，其中就包括了吳一龍教授、Dr. Roy Herbst教授和Dr. Masa為主要研究者的ADAURA研究。第三，我國研究者報(bào)道的中國藥企新藥的臨床結(jié)果越來越多，質(zhì)量也越來越高。
于本人來說，今年是勁方醫(yī)藥首次在ASCO披露臨床數(shù)據(jù)，公司自研的TGF-β R1抑制劑GFH018聯(lián)合PD-1的I/II期研究數(shù)據(jù)以壁報(bào)形式在大會(huì)期間公布。此外，我們還在ASCO期間與負(fù)責(zé)GFH925項(xiàng)目國際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）的歐洲PI （歐洲肺癌領(lǐng)域權(quán)威專家Rafael Rosell博士）和一些參會(huì)的研究者進(jìn)行了相當(dāng)廣泛的交流。
在“求新”與“降本”中尋找平衡
醫(yī)藥魔方：您曾是一名膽道外科醫(yī)生，后來怎么進(jìn)入產(chǎn)業(yè)界參與新藥開發(fā)的呢？
汪裕：作為膽道外科醫(yī)生，記得當(dāng)時(shí)科室接近三分之二的外科手術(shù)都與腫瘤患者相關(guān)。早期患者在手術(shù)切除后，如未出現(xiàn)快速復(fù)發(fā)，術(shù)后生存期也大大延長，當(dāng)醫(yī)生的欣慰與成就感不言而喻；但面對(duì)晚期患者，僅靠外科手術(shù)往往回天乏力。這也是促使我進(jìn)入產(chǎn)業(yè)界的原因之一，尋找更有效的療法，解決醫(yī)學(xué)界未被滿足的臨床需求。
醫(yī)藥魔方：CMO一般是傾向以分子類型還是疾病類型來劃分/評(píng)估項(xiàng)目？
汪裕：一般先看疾病情況，再看藥物的分子形態(tài)，不太會(huì)局限在某種分子、技術(shù)或療法。因?yàn)樗鼈兏饔袃?yōu)缺點(diǎn)，不可一概而論。比如小分子藥服用方便，半衰期相對(duì)短，如果發(fā)生不良反應(yīng)也會(huì)在停藥后較快消失；但是同時(shí)帶來的缺點(diǎn)是給藥頻次可能較高；再如抗體藥物半衰期常常達(dá)到兩周甚至更久，給藥的頻率減少但臨床上如果出現(xiàn)不良反應(yīng)短期內(nèi)不易緩解。舉個(gè)例子，PD-1/PD-L1抑制劑出現(xiàn)免疫相關(guān)毒性一般不會(huì)馬上消退，有些往往還需要激素應(yīng)對(duì)其不良反應(yīng)。
CMO需要綜合考慮產(chǎn)品優(yōu)劣勢(shì)，并結(jié)合各個(gè)區(qū)域或國家的監(jiān)管、病患特點(diǎn)，通過單藥和/或聯(lián)用的方式，讓患者實(shí)現(xiàn)最大獲益，這與臨床PI的目標(biāo)也是高度一致。這樣的臨床開發(fā)才有意義。
醫(yī)藥魔方：那您覺得臨床PI在選擇項(xiàng)目合作時(shí)，更傾向于“求穩(wěn)”還是“求新”？
汪裕：首先，不同PI對(duì)臨床試驗(yàn)的訴求或有所差異，與個(gè)人的臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)也有關(guān)系，但我個(gè)人多年來接觸到的PI以“求新”者居多。
當(dāng)然，從“求穩(wěn)”到“求新”是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程。因?yàn)樵谶^去幾十年，以me-too、me-better項(xiàng)目為主，“新”項(xiàng)目鳳毛麟角，PI想“求新”也只能是無米之炊。
最后，從PI的職責(zé)來講，“求穩(wěn)”主要是在實(shí)施臨床研究過程中最大限度保證受試者權(quán)益，提高用藥安全。特別是一些早期探索項(xiàng)目，CMO和PI需要深度溝通，兼顧方案的創(chuàng)新性和實(shí)施的安全性，綜合判斷臨床試驗(yàn)的可行性。
醫(yī)藥魔方：面對(duì)不斷攀升的研發(fā)成本，企業(yè)需要調(diào)整項(xiàng)目如何決斷？以及還有哪些“降本增效”之道？
汪裕：新藥研發(fā)是一個(gè)比較漫長的過程，需要耗費(fèi)較多的資源和時(shí)間成本。降本增效不僅僅是中小企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)，跨國藥企管線龐大、資源有限同樣會(huì)面臨控費(fèi)難題。一般的原則是將“好鋼用在刀刃上”。在資源有限情況下，一般會(huì)考慮優(yōu)先推進(jìn)最有臨床價(jià)值的臨床管線，暫停不確定的、并處于探索階段的研究。
關(guān)于項(xiàng)目的“決斷”，一般分為兩種情況。對(duì)于進(jìn)入臨床階段的項(xiàng)目，大多數(shù)時(shí)候就是憑借臨床數(shù)據(jù)來決斷，相對(duì)比較簡(jiǎn)單；而對(duì)于未進(jìn)入臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目，只能依靠早期的藥代、藥動(dòng)等數(shù)據(jù)，但是實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)往往與人體臨床存在較大差異，因此決策起來是比較困難。這個(gè)時(shí)候，不僅考驗(yàn)管理層的研究視野，也非?？简?yàn)其魄力與決心，優(yōu)柔寡斷往往是最差的選擇。
從研發(fā)經(jīng)費(fèi)來看，大概超過70%成本來自臨床研究。因此在臨床方案設(shè)計(jì)之初，就需要結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、前瞻性地設(shè)想未來臨床價(jià)值，并與研究中心和研究者進(jìn)行充分溝通，從源頭實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位，從而以最高效的方式推進(jìn)臨床試驗(yàn)，盡量節(jié)約時(shí)間和費(fèi)用。與此同時(shí)，結(jié)合試驗(yàn)方案的特點(diǎn)和公司現(xiàn)有資源，考慮受試中心的費(fèi)效比并選擇與自身需求適配的臨床CRO。
醫(yī)藥魔方：那在選擇臨床CRO合作伙伴時(shí)，需要注意什么？
汪裕：關(guān)于CRO的選擇，我們會(huì)參考合作伙伴的規(guī)模、體系、過往服務(wù)經(jīng)驗(yàn)、報(bào)價(jià)費(fèi)用范圍，以及常規(guī)服務(wù)流程和服務(wù)質(zhì)量效果，選擇與企業(yè)項(xiàng)目契合度最高的CRO機(jī)構(gòu)。并且，藥企與CRO、研究中心良好的配合與信任，對(duì)于降本增效也至關(guān)重要。相比于前期支付的費(fèi)用，信任才是最大的成本。具體執(zhí)行人員的經(jīng)驗(yàn)、素質(zhì)、投入度也是非常關(guān)鍵。
一般情況下，一旦整體方案成型后，費(fèi)用控制的彈性度有限。因此，在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)之前，申辦方做好成本預(yù)算和規(guī)劃也至關(guān)重要，方可循序漸進(jìn)地推進(jìn)項(xiàng)目。理想狀態(tài)是，由企業(yè)內(nèi)部最了解項(xiàng)目的人擔(dān)任項(xiàng)目經(jīng)理（PM），內(nèi)部團(tuán)隊(duì)做“大腦”把控，CRO做“手腳”執(zhí)行。切不可做“撒手掌柜”。
醫(yī)藥魔方：我們觀察到越來越多腫瘤臨床試驗(yàn)采取籃式研究或者傘式研究。兩者的區(qū)別和優(yōu)劣勢(shì)分別是什么？
汪裕：隨著早期臨床項(xiàng)目增加，傳統(tǒng)的單藥、單臂試驗(yàn)擴(kuò)展到聯(lián)合用藥、多臂、籃式、傘式和平臺(tái)試驗(yàn)。其中籃式試驗(yàn)可以理解為中醫(yī)里面“異病同治”的概念，即針對(duì)不同瘤種、帶有相同生物標(biāo)志物的患者進(jìn)行試驗(yàn)。比如過去曾經(jīng)有針對(duì)PD-1微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）高表達(dá)患者設(shè)計(jì)籃式試驗(yàn)，但在實(shí)際執(zhí)行過程中可能會(huì)遇到不同癌種患者的人數(shù)多寡不均、生物標(biāo)志物不同瘤種表達(dá)高低差異的情況，可能在某些癌種患者身上會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)率稀釋的情況?？紤]到不同地域的?？坪途C合醫(yī)院相關(guān)科室管理體系差異，這對(duì)于探索性研究是較大挑戰(zhàn)，大規(guī)?；@式臨床試驗(yàn)則需要慎重考慮性價(jià)比和可行性。
傘式試驗(yàn)則可以理解為“同病異治”的概念，即針對(duì)同一瘤種、帶有不同生物標(biāo)志物的患者進(jìn)行試驗(yàn)。傘式研究的實(shí)際困難常常是標(biāo)本帶來的問題，比如標(biāo)本有限、共突變下如何選擇等。此外行業(yè)界不少靶向藥治療領(lǐng)域，還有大量研究者發(fā)起的試驗(yàn)逐漸興起。鑒于臨床試驗(yàn)耗費(fèi)的成本較大，未來各類企業(yè)（藥企、診斷公司等）與醫(yī)院的合作模式會(huì)逐漸增多，這樣才能促進(jìn)臨床研發(fā)與綜合醫(yī)療體系的聯(lián)動(dòng)，以節(jié)約成本并提升患者的生存獲益，也契合未來的創(chuàng)新研發(fā)方向。
探索臨床研究的創(chuàng)新空間
醫(yī)藥魔方：您還提到，國內(nèi)臨床研究人才體系仍在成長階段，臨床開發(fā)的整體創(chuàng)新空間巨大。能否舉例講講還有哪些創(chuàng)新空間？
汪裕：臨床開發(fā)是一個(gè)非常復(fù)雜的過程。這里面涉及醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)、臨床運(yùn)營、注冊(cè)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、PD/PK、藥物安全警戒、質(zhì)量保證體系等全鏈條人才。其中醫(yī)學(xué)創(chuàng)新屬于臨床開發(fā)的源頭創(chuàng)新（類似“大腦”），對(duì)從業(yè)人員比例要求較高。
當(dāng)然，不同項(xiàng)目需求也差異較大。比如對(duì)于me too /fast follow項(xiàng)目，最大的挑戰(zhàn)就是時(shí)間，唯快不破。而對(duì)于在無人區(qū)行走的first in class，就是在倒逼企業(yè)在每一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行創(chuàng)新。
因此，first in class的臨床開發(fā)人才體系、思路與me too /fast follow項(xiàng)目是完全不同的，后者可以模仿/借鑒前人；而前者，則更取決于你的思路和策略，需要一個(gè)能力很強(qiáng)的團(tuán)隊(duì)。
醫(yī)藥魔方：聽說國外正在試點(diǎn)基于數(shù)字化工具的去中心化臨床試驗(yàn)。您覺得這有可能成為國內(nèi)趨勢(shì)嗎？能否談?wù)勀鷮?duì)這塊的看法？
汪裕：美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了新的去中心化臨床試驗(yàn)（也叫分散式臨床試驗(yàn)，DCT）指南意見稿《Decentralized Clinical Trials for Drugs, Biological Products, and Device》。指南表示，DCT場(chǎng)所并非一定限制在研究醫(yī)療中心，也可以在當(dāng)?shù)蒯t(yī)療保健機(jī)構(gòu)等場(chǎng)所進(jìn)行，或者也可通過遠(yuǎn)程醫(yī)療的形式，對(duì)試驗(yàn)參與者進(jìn)行訪視。
FDA的臨床試驗(yàn)去中心化工具，疫情期間大家去不了醫(yī)院，盡量用一些數(shù)字化工具來解決患者隨訪、失訪問題，以及節(jié)省患者的交通旅程和時(shí)間。如果數(shù)字化能夠在不犧牲臨床數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的情況下實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程隨訪，或在中國也可能成為趨勢(shì)。但考慮到目前還只是征求意見稿，未正式落地，因此短期內(nèi)完全取代比較難。
醫(yī)藥魔方：我們之前也看到一種說法是，某些沒有創(chuàng)新性的臨床設(shè)計(jì)方案會(huì)套用protocol模板來撰寫或者甚至是照抄同類FIC的方案。隨著ChatGPT等AI數(shù)字化工具發(fā)展，未來對(duì)這塊工作會(huì)帶來哪些影響？
汪裕：關(guān)于AI數(shù)字化工具這塊，我覺得最關(guān)鍵的是能不能去減輕醫(yī)護(hù)負(fù)擔(dān)，還有就是AI能否在現(xiàn)有數(shù)據(jù)和不斷學(xué)習(xí)過程中的“自我升華”。數(shù)字化收集、遠(yuǎn)程隨訪工具或許能解決一部分人容易犯錯(cuò)的問題，肯定會(huì)有一部分替代人工。更高級(jí)的自主地分析數(shù)據(jù)和動(dòng)態(tài)調(diào)整還尚待時(shí)日。同時(shí)我們也可以反過來思考，數(shù)字化產(chǎn)生的信息一定準(zhǔn)確或者可靠嗎？
關(guān)于protocol，一直都有模板可以套用，目前大多數(shù)必須項(xiàng)是根據(jù)ICH指導(dǎo)原則制定。并且也已經(jīng)有一些大的CRO機(jī)構(gòu)和跨國藥企會(huì)借助AI來積累、匯總臨床研究資料。但這個(gè)過程需要馴化，未經(jīng)馴化做出來的內(nèi)容可能未必符合要求。
總的而言，AI發(fā)展是大勢(shì)所趨，至于對(duì)臨床設(shè)計(jì)方案人力能替代多少，目前還是很難判斷。這是因?yàn)獒t(yī)學(xué)思維和工程學(xué)思維之間尚存在較大差距。對(duì)于那些還處在人腦里未獲得驗(yàn)證的創(chuàng)新idea， AI工具不知道是否能“靈光乍現(xiàn)”，我們期待這天的到來，那么將是人類社會(huì)的變革而不是局限在臨床試驗(yàn)。
