勁方醫(yī)藥宣布高選擇性CKD9抑制劑GFH009在中國進(jìn)入Ib/II期臨床試驗(yàn)，此項(xiàng)研究將評估GFH009單藥在復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)患者中的有效性和安全性/耐受性。這項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽II期研究(NCT05934513)將在中山大學(xué)腫瘤防治中心、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院等近40家研究中心開展，目前首例患者已完成首次給藥。GFH009為國內(nèi)首個(gè)實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)中美雙報(bào)的高選擇性CDK9抑制劑，目前全球尚無同類藥物上市。
GFH009單藥治療復(fù)發(fā)/難治性血液腫瘤患者的中美I期多中心試驗(yàn)已于今年完成劑量遞增部分，初步結(jié)果顯示了GFH009相較于全球同類靶向療法的優(yōu)越安全性/耐受性，且在多位急性髓系白血病(AML)、淋巴瘤患者中觀察到完全緩解或部分緩解，包括4例PTCL患者觀察到臨床療效(其中1例持續(xù)治療時(shí)間超過48周)?；诂F(xiàn)有安全性、藥動學(xué)、藥效學(xué)和療效數(shù)據(jù)，確定II期推薦劑量(RP2D)為100 mg每周1次。
目前國內(nèi)每年新增非霍奇金淋巴瘤患者約10萬人，其中PTCL新發(fā)病例占比超20%且增長迅速。PTCL各亞型病理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、預(yù)后具有高度異質(zhì)性，除ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)之外的其他亞型患者對化療、造血干細(xì)胞移植等一線療法響應(yīng)率有限；復(fù)發(fā)/難治性PTCL患者總體預(yù)后較差，總生存率仍有較大提升空間?；A(chǔ)研究表明多數(shù)PTCL亞型細(xì)胞株呈現(xiàn)MCL1依賴、MYC拷貝數(shù)擴(kuò)增，且與不良預(yù)后相關(guān)；GFH009單藥I期數(shù)據(jù)和海外同類靶向療法臨床試驗(yàn)均顯示，CDK9抑制劑可使PTCL等血液腫瘤患者體內(nèi)MYC、MCL1、PCNA等原癌基因表達(dá)顯著降低。
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士表示：“復(fù)發(fā)/難治性PTCL治療存在重大的未滿足臨床需求。GFH009是勁方首個(gè)布局血液腫瘤的臨床階段產(chǎn)品，也是公司首個(gè)獨(dú)立遞交FDA臨床申請并獲批的全球多中心項(xiàng)目。依據(jù)基礎(chǔ)研究、GFH009初步療效和同類靶向療法的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們看到了高選擇性CDK9抑制劑治療PTCL的潛力，我們也將基于GFH009的試驗(yàn)進(jìn)展在未來探索更多單藥和聯(lián)合療法，為血液腫瘤患者帶來更多治療選擇?！?/p>
GFH009由勁方自主研發(fā)，公司于2020年向CDE、FDA遞交申請并獲批進(jìn)入單藥I期試驗(yàn)(NCT04588922)，治療復(fù)發(fā)/難治性惡性血液腫瘤患者。2022年，勁方與SELLAS生命科學(xué)集團(tuán)就GFH009開發(fā)達(dá)成戰(zhàn)略授權(quán)合作。目前SELLAS主導(dǎo)的GFH009（SLS009）、維奈克拉(venetoclax，BCL-2抑制劑)及阿扎胞苷(azacitidine)聯(lián)合療法已在美國進(jìn)入IIa期臨床試驗(yàn)，治療復(fù)發(fā)/難治性AML患者。
參考文獻(xiàn)：
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2. Current status and progress of lymphoma management in China, 2018, International Journal of Hematology
3. SELLAS Announces First Patient Dosed in Phase 2a Clinical Trial of GFH009 in Acute Myeloid Leukemia, 2023
4. VIP152, a Selective CDK9 Inhibitor, Induces Complete Regression in a High-Grade B-Cell Lymphoma Model and Depletion of Short-Lived Oncogenic Driver Transcripts, MYC and MCL1, with a Once Weekly Schedule, 2021, Blood
關(guān)于CDK9和GFH009
細(xì)胞周期依賴蛋白激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）為一大類絲氨酸/蘇氨酸激酶家族蛋白，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)錄過程中扮演重要角色；CDK9活性與多種血液腫瘤、實(shí)體瘤患者總生存率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。GFH009為強(qiáng)效、高選擇性小分子CDK9抑制劑，其單藥I期臨床試驗(yàn)及臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均入選2022 ASH壁報(bào)，單藥臨床試驗(yàn)則顯示了GFH009的良好安全性，并在多例不同組織類型的血液腫瘤患者中觀察到積極療效，其中1例急性髓系白血病患者觀察到完全緩解并持續(xù)超過8個(gè)月。
臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，通過特異性抑制CDK9蛋白，GFH009可降低下游原癌基因表達(dá)、抑制癌細(xì)胞的快速分裂和蛋白合成；并在原癌基因高度轉(zhuǎn)錄依賴性的腫瘤細(xì)胞中，抑制細(xì)胞關(guān)鍵信號通路、誘發(fā)細(xì)胞衰老和癌細(xì)胞死亡，且對其他CDK亞型的選擇性超過100倍。體外、體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)還表明GFH009可顯著抑制多種血液腫瘤細(xì)胞系的增殖，降低荷瘤動物死亡率、顯著延長模型動物的存活時(shí)間。
關(guān)于外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）
亞洲PTCL發(fā)病率顯著高于西方國家。中國PTCL最常見亞型為NK/T細(xì)胞淋巴瘤（NKTCL）、PTCL非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）和間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）。
PTCL最常見的一線治療以CHOP方案或CHOP方案聯(lián)合依托泊苷進(jìn)行誘導(dǎo)治療，有效之后再聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植。其中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性ALCL患者應(yīng)用CHOP類方案預(yù)后良好；但復(fù)發(fā)/難治性PTCL患者總體預(yù)后較差，中位生存時(shí)間不足6個(gè)月。近十年來，PTCL基礎(chǔ)研究和靶向藥開發(fā)持續(xù)取得進(jìn)展，多種大、小分子創(chuàng)新藥為復(fù)發(fā)難治性PTCL患者提供了新選擇。
