創(chuàng)新藥研發(fā)的本質(zhì)是滿足中國(guó)乃至全球未滿足的臨床需求。對(duì)于新藥研發(fā)而言，最關(guān)鍵的第一步就是“立項(xiàng)”。
盡管勁方醫(yī)藥的歷史不算太悠久，但這家由一群“老將”創(chuàng)立、致力于“全球新”的新藥企業(yè)，在“破殼”之際便樹(shù)立了比較清晰的研究導(dǎo)向，使得產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)過(guò)程少走了些許彎路。2019年8月1日，勁方醫(yī)藥正式啟動(dòng)在研產(chǎn)品GFH018的I期臨床試驗(yàn)，這是一款基于TGF-β受體家族TGF-βR1靶點(diǎn)的小分子激酶抑制劑。
醫(yī)藥魔方近日采訪了勁方醫(yī)藥創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)，并聆聽(tīng)了他們選擇TGF-βR1靶點(diǎn)作為首個(gè)攻關(guān)項(xiàng)目背后的考量標(biāo)準(zhǔn)。
1.立項(xiàng)不是“拍腦袋”，找準(zhǔn)治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)
勁方醫(yī)藥是一家免疫機(jī)制驅(qū)動(dòng)型的創(chuàng)新藥企業(yè)，主攻兩大類(lèi)疾病，一個(gè)是目前備受業(yè)內(nèi)追捧的腫瘤，另一個(gè)則是自身免疫性疾病。在腫瘤領(lǐng)域，PD-1/PD-L1、EGFR、VEGFR、BTK……是大家耳熟能詳?shù)陌悬c(diǎn)。在如今競(jìng)爭(zhēng)日漸激烈的環(huán)境中，“后起之秀”想在存量市場(chǎng)分得一份羹，難度顯然不低。 也有人認(rèn)為，盡管PD-1/PD-L1抗體在腫瘤免疫治療方面取得巨大成功，但總體上還是有約60~70%病人的腫瘤對(duì)PD1抗體治療沒(méi)有應(yīng)答。最新的研究證實(shí)，除PD-1/PD-L1信號(hào)通路之外，腫瘤特異性T細(xì)胞激活還需要其它信號(hào)通路的參與。
TGF-βR1這個(gè)靶點(diǎn)便是勁方醫(yī)藥的切入點(diǎn)之一。勁方醫(yī)藥董事長(zhǎng)呂強(qiáng)博士預(yù)計(jì)，可能在不久的將來(lái)，以PD-1抗體為代表的“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”會(huì)成為越來(lái)越多腫瘤適應(yīng)癥的一線治療手段，而TGF-βR1恰恰是針對(duì)這類(lèi)藥物應(yīng)答率低的腫瘤，或其治療產(chǎn)生耐藥的病人群體，具有廣泛的潛在市場(chǎng)空間。 “GFH018有潛力成為一款真正的‘全球新’，因?yàn)槿蛏袩o(wú)針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物獲批上市”。呂強(qiáng)對(duì)這款藥物的創(chuàng)新性似乎胸有成竹，“我們做全球新的目標(biāo)很明確，要么成為中國(guó)同類(lèi)中的前3家；要么與國(guó)外同類(lèi)產(chǎn)品差距不超過(guò)3年?！?/p>
在勁方醫(yī)藥首席執(zhí)行官（CEO）蘭炯博士看來(lái)，GFH018的立項(xiàng)不是“拍腦袋”的。該產(chǎn)品的立項(xiàng)既是基于對(duì)TGF-β通路的機(jī)制、分子篩選的理解，也是團(tuán)隊(duì)在IO熱之后對(duì)項(xiàng)目及信息捕捉的理性認(rèn)知。
這是因?yàn)樵谀[瘤治療中，TGF-βR1屬于TGF-β超家族一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的靶點(diǎn)，在不同的情況下分別發(fā)揮著腫瘤抑制和腫瘤促進(jìn)的作用。
“一方面，TGF-β在晚期腫瘤中高表達(dá)，參與調(diào)節(jié)腫瘤的EMT，在腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用；另一方面，TGF-β能通過(guò)影響腫瘤的微環(huán)境來(lái)促進(jìn)或抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移?！眲欧结t(yī)藥首席科學(xué)官（CSO）鄭彪博士略有所思，“這些都表明TGF-β是一個(gè)潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。” “作為T(mén)GF-β超家族的一份子，GFH018的靶點(diǎn)TGF-βR1在TGF-β的信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起著關(guān)鍵的作用，在癌癥治療和抗組織纖維化過(guò)程中，并被看作是醫(yī)治這些疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。”鄭彪繼續(xù)說(shuō)道。
并且，在8月17日上海舉辦的關(guān)于TGF-β的一場(chǎng)學(xué)術(shù)研討會(huì)上，國(guó)家特聘專(zhuān)家、浙江大學(xué)生命學(xué)院馮新華院長(zhǎng)也表示了同樣的觀點(diǎn)。
2.靶點(diǎn)研究在曲折前進(jìn)，勁方團(tuán)隊(duì)“提前卡位”
眾所周知，新藥研究是“九死一生”的博弈。同樣地，在TGF-β通路相關(guān)的藥物研發(fā)中，并非一番坦途。2015年BMS向Rigel支付3000萬(wàn)美元開(kāi)發(fā)一款TGF-β抑制劑，但雙方在2018年取消了這項(xiàng)合作。事實(shí)上，這是由于靶向TGF-β通路的藥物開(kāi)發(fā)不同于合成其它分子，如何最大限度地降低與靶點(diǎn)相關(guān)的毒性是其中難點(diǎn)之一。
做創(chuàng)新藥的魅力好比“山重水復(fù)疑無(wú)路，柳暗花明又一村?！苯衲?月，GSK與默克簽署了一項(xiàng)總額高達(dá)37億英鎊的合作協(xié)議，合作開(kāi)發(fā)一種能同時(shí)靶向PD-L1和TGF-β通路的雙功能融合蛋白免疫療法M7824。6月初，默沙東宣布將以7.73億美元收購(gòu)Tilos Therapeutics，旨在獲得后者基于TGF-β通路的在研抗體產(chǎn)品。
顯然，M7824是默克在免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行的“差異化”布局。其PD-L1抑制劑avelumab不是最早上市的PD-1/PD-L1，默克在此領(lǐng)域已經(jīng)失去了先發(fā)優(yōu)勢(shì)，繼續(xù)深耕該靶點(diǎn)前景不明，倒不如選擇另一個(gè)與它協(xié)同的靶點(diǎn)。而GSK曾經(jīng)退出腫瘤項(xiàng)目，這次與默克合作，則是希望借此重振旗鼓，重返腫瘤領(lǐng)域。換句話說(shuō)，GSK在押注TGF-β通路。
從TGF-β受體（比如TGF-βR1）著手開(kāi)發(fā)抑制TGF-β功能的藥物則是另一個(gè)方向。時(shí)至今日，禮來(lái)制藥研發(fā)的galunisertib是全球進(jìn)展最快的TGF-βR1項(xiàng)目，目前處在全球II期臨床階段。
Kerry Blanchard博士是前禮來(lái)中國(guó)研發(fā)負(fù)責(zé)人，曾參與了galuniertib的深度開(kāi)發(fā)并負(fù)責(zé)此項(xiàng)目的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。在同一場(chǎng)研討會(huì)上，他向與會(huì)者分享了這個(gè)試驗(yàn)藥物的早期開(kāi)發(fā)經(jīng)歷并指出：“TGF-βR1抑制劑這樣的分子，其最終的成藥性不是靠MTD（最大耐受劑量）來(lái)驅(qū)動(dòng)其功能。相反有證據(jù)表明，當(dāng)下游SMAD的磷酸化達(dá)到30%以上時(shí)就足以驅(qū)動(dòng)免疫功能的變化。因此，開(kāi)展這類(lèi)機(jī)制的藥物開(kāi)發(fā)需要全新的思路，尤其在病人篩選方面以及藥物作用于患者時(shí)的功能檢測(cè)方面，需要花大力氣?！?/p>
在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)里，目前有關(guān)該靶點(diǎn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的同類(lèi)項(xiàng)目?jī)H有2個(gè)，一個(gè)是瓔黎藥業(yè)YL-13027，另一個(gè)便是勁方醫(yī)藥的GFH018。
“我們立項(xiàng)時(shí)，M7824還沒(méi)怎么成氣候?！眳螐?qiáng)告訴記者，“做創(chuàng)新藥，卡位很重要，我們從成立伊始就決定要做TGF-βR1靶點(diǎn)，勁方針對(duì)該靶點(diǎn)的第一個(gè)項(xiàng)目是GF-101, 后來(lái)確認(rèn)了臨床前候選化合物GFH018?！?/p>
趙蓉博士是GFH018臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人。據(jù)她介紹，GFH018在體外測(cè)定和體內(nèi)動(dòng)物模型中有效抑制TGF-βR1活性及其下游功能，某些腫瘤模型的起效劑量遠(yuǎn)低于galunisertib。這些臨床前研究使GFH018成為一種新型TGF-βR1抑制劑，有望作為單一療法或晚期實(shí)體腫瘤聯(lián)合治療的一個(gè)組成部分。早期研究數(shù)據(jù)已經(jīng)以海報(bào)形式在AACR2019上刊發(fā)（見(jiàn)Poster No.4098）。
值得一提的是，受益于CDE的臨床試驗(yàn)?zāi)S制度改革，勁方醫(yī)藥今年2月向CDE遞交GFH018臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，申請(qǐng)各環(huán)節(jié)均一次性通過(guò)，并于8月1日在上海東方醫(yī)院召開(kāi)臨床I期啟動(dòng)會(huì)，由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)李進(jìn)教授擔(dān)任PI。
3.創(chuàng)業(yè)是一道“拼盤(pán)”，拼的是“差異化”
《道德經(jīng)》云：“治大國(guó)，若烹小鮮。”曾先后在美國(guó)惠氏、諾華制藥任高級(jí)研發(fā)主管，分別領(lǐng)導(dǎo)過(guò)全球項(xiàng)目開(kāi)發(fā)與平臺(tái)運(yùn)營(yíng)的呂強(qiáng)認(rèn)為，創(chuàng)業(yè)的方法論，不過(guò)如此。 “做一家創(chuàng)新藥公司，好比做一道拼盤(pán)。首先需要樹(shù)立自己的目標(biāo)；其次是知道自己能做的和不能做的，再就是正確的時(shí)間找對(duì)的人，做的事情；最后你比其他人上菜快，味道更好，就有市場(chǎng)……”呂強(qiáng)形象比喻道。
呂強(qiáng)于2008年回國(guó)先后就任藥明康德副總裁，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)首席科學(xué)官（兼任上海海雁公司總經(jīng)理）、譽(yù)衡藥業(yè)首席科學(xué)官及基石藥業(yè)高級(jí)運(yùn)營(yíng)副總裁。他在譽(yù)衡和基石期間，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)先后分別開(kāi)發(fā)了PD-1和PD-L1抗體藥物，目前分別在臨床II、III期。 和業(yè)內(nèi)許多科學(xué)家一樣，呂強(qiáng)也常常思索，眾多的PD-1/PD-L1究竟該如何生存，找到自己的出路呢？拼價(jià)格戰(zhàn)、拼存量市場(chǎng)顯然皆不是“最優(yōu)解”。
“從技術(shù)上講，TGF-β是個(gè)不錯(cuò)的通路；從商業(yè)角度說(shuō)，我們提前卡位， 找到一個(gè)方式，作為PD-1/PD-L1差異化戰(zhàn)略的一個(gè)工具。因?yàn)槲以?jīng)對(duì)第N個(gè)PD-1產(chǎn)品的痛點(diǎn)感同身受，就是如何進(jìn)行差異化？”呂強(qiáng)解釋道?！澳薓7824作為PD-L1產(chǎn)品的差異化定位取得了初步成功。這既啟示了我們未來(lái)的戰(zhàn)略考慮，也給予了我們對(duì)該靶點(diǎn)更大的信心”。
如果說(shuō)在海雁的經(jīng)歷是呂強(qiáng)與蘭炯的首次搭檔創(chuàng)業(yè)，勁方醫(yī)藥則是他們二人懷有共同理念再次出發(fā)。“主要就是信念和情懷，懷著必須做一個(gè)原創(chuàng)新藥的理念走到了一起?！碧m炯補(bǔ)充道。 鄭彪的經(jīng)歷與呂強(qiáng)和蘭炯有所不同，他是那種典型的科學(xué)家性格，加入勁方醫(yī)藥之前，他主要是在跨國(guó)藥企（GSK、強(qiáng)生等）從事研究及立項(xiàng)工作，并曾在美國(guó)德州貝勒醫(yī)學(xué)院病理及免疫系擔(dān)任終生教授。
如今鄭彪主要負(fù)責(zé)勁方醫(yī)藥的整個(gè)產(chǎn)品戰(zhàn)略，把關(guān)整體研發(fā)管線并主導(dǎo)新治療領(lǐng)域的開(kāi)拓。他笑言，作為首席科學(xué)官，做實(shí)驗(yàn)是他的樂(lè)趣之一，因此也常常與實(shí)驗(yàn)室的小伙伴“打成一片”，指導(dǎo)具體項(xiàng)目的一些細(xì)節(jié)工作，比如生物學(xué)方面的評(píng)判與機(jī)理研究。
盡管勁方醫(yī)藥目前僅有1個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，但其管線上的另外6個(gè)項(xiàng)目都是聚焦國(guó)際上尚未經(jīng)過(guò)臨床有效性驗(yàn)證（Proof of Concept，即POC）的靶點(diǎn)，具有較早的前瞻性。 而在鄭彪看來(lái)，免疫學(xué)是臨床醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)與龍頭學(xué)科，免疫機(jī)理則是整個(gè)產(chǎn)品線的核心與抓手，“我們的策略是主攻免疫?！庇需b于此，勁方醫(yī)藥的第一波研發(fā)項(xiàng)目以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境為切入點(diǎn)；第二梯隊(duì)項(xiàng)目為針對(duì)腫瘤成熟靶點(diǎn)家族新亞型的新藥研發(fā)；第三類(lèi)項(xiàng)目為針對(duì)機(jī)理成熟免疫靶點(diǎn)的新藥研發(fā)，包括新型小分子藥物及生物大分子藥物。
外行看熱鬧，內(nèi)行看門(mén)道。每一家企業(yè)都有自己獨(dú)特的生存方式。但是要成為一家偉大的企業(yè)，必須既要有一個(gè)宏偉的目標(biāo)，同時(shí)也得有務(wù)實(shí)接地氣的做法。換句話說(shuō)，不僅僅是科學(xué)家，還需要有商業(yè)的視野。勁方醫(yī)藥的團(tuán)隊(duì)組合，顯然是做到了高度互補(bǔ)性。
談及未來(lái)，呂強(qiáng)很堅(jiān)定，“雖然我們成立時(shí)間不長(zhǎng)，但方向很明確——聚焦有市場(chǎng)前景的創(chuàng)新藥，成為一家全球新的國(guó)際化藥企?！?/p>
